ZT 代谢组学的闲谈

orionsnow

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北卡又下了第三场雪，窗外梨花尽开，俨然一片北国风光。晚上洗漱时眼前有什么东西闪了一下，定睛一看，是一只（据说能够给我带来好运的）暗红色的七星瓢虫飞到了面前的镜子上。这次它不去浴缸了，跑到光滑的大镜面上垂直性的徜徉一番，看来在这儿它颇有安全感，开始玩有技术含量的动作了。

      前几年听代谢组学领域的一位资深科学家 － 荷兰莱顿大学药物系统生物学中心的 Jan van der Greef教授做报告，在报告的开始部分他把在巴西Pantanal大沼泽地度假时拍到的水鸟捕鱼的录影展示给大家看。视频中的是一群黑剪嘴鸥（Black Skimmer），它们觅食时在空中突然俯冲而下，临近水面时将下喙插入水中分水而行，接触目标瞬间上、下喙迅速闭合，一击而中。

      一只红色的小瓢虫在一个东南朝向的卫生间的出现和一只水鸟瞬间捕捉到一条小鱼似乎都是一个孤立的、偶然的现象，其实不然。我们这个世界的奇妙之处就在于它美丽的三维空间里蕴涵了无数复杂的系统性行为。小瓢虫在某处的出现伴随了一个以寻找最佳取暖场所为目的的系统性运动过程；而照片中神奇的黑剪嘴鸥一击成功的捕鱼结果是由一系列前期的系统性侦察行为来铺垫的，正如Jan 在他的报告中所说：an effective strategy combines a certain amount of discovery/exploratory behavior with prior knowledge on the ecosystem － 一个有效的（捕鱼）策略其实包含了熟知该生态系统前提下所进行的相当数量的发现/探索行为。《岳阳楼记》里对洞庭湖的有“沙鸥翔集，锦鳞游泳”的描述，风景煞是美丽。我们也许并未想过沙鸥在水面上的“翔集”不是自由和随机的，而是跟水面下“游泳”的锦鳞的动向高度关联的，如果我们要做一个代谢组学中的Scores plot，就会得到以水面为界的两个动物聚集(clusters)。

      我的同事Ron Morrison曾经认真地问我什么是代谢组，如何采用代谢组学进行合作研究。他是研究胰岛素信号转导MAPK通路中的ERK 和JNK途径的，我问他知道跟肥胖表型相关的一共有多少个基因多少条通路？他所研究的JNK途径对于一个肥胖表型的发生大致贡献率是多大呢？他摇摇头说这些都说不好。我说打个比方，从我们校园到Greensboro的飞机场理论上有无数条途径可走，但你我都知道比较可行的途径也就是少数两三条。现在的问题是都不知道这2－3条最重要的通路时，我们各自在自己熟悉的道路上潜心研究，都发现了有通往机场的车流量经过你的Market Street和我的Spring Garden Street，都认为自己研究的可能就是那主要的2－3条道之一，十年以后也许我们认识到我们都错了。现在我们有一种技术对交通的正常状况、繁忙状况和瘫痪状况进行航拍，通过比较发现当XYZ共3条道路阻塞以后前往机场的交通才真正瘫痪，那么我们就可以有针对性地研究这几条道路了。代谢组学就是这种“航拍”技术，它不做任何假设，针对疾病和健康两种状态（人群）进行代谢物全谱检测，帮你寻找出与疾病相关的一组差异物，可能会有好几十个，从它们所在的被上调或下调的代谢通路上我们再去找到关键的代谢（限速）酶，再找到它们上游的调控基因。代谢组学有很多功能，如生物标志物的发现，疾病早期诊断和预测，药物或营养干预的评价，药物毒性评价，代谢工程研究，等等，但它也仅仅是个平台技术，不是万能的，无法独立开展机制性研究；而用代谢组学与分子生物学协同研究，进行“导航”，就可以起到事半功倍的作用。湖面上的黑剪嘴鸥需要在空中对河面浅水层的鱼群进行系统扫描，确定具体区域和目标后，开始俯冲攻击。在这种协同作战中代谢组学完成前面的勘察工作，完成后面致命一击的多半是我们分子生物学的同仁。我们人类已知的小分子（分子量小于1000）代谢物大概有2500种左右，能被我们常规分析仪器检测到的大致有一半，1200种左右，但我们尚无法确定其所有的结构。目前世界上较好的代谢组学实验室通常能一次性在一个生物样本（如血清）中同时鉴别出400－600 个内源性代谢物，可见代谢组学还有很大的上升空间，当然其处理的数据量和后期生化通路诠释的工作量也是非常庞大的。

      我们代谢组学的第一个十年（从上世纪末到两三年前）用一句话来总结是 － 欧洲发起和领跑、中国很快跟上。过去十多年我们的目光一直紧盯着英国帝国理工的Jeremy Nicholson教授的实验室、原德国马普现在美国加州大学Davis分校的Oliver Fiehn实验室、以及荷兰的Jan van der Greef实验室。我们的领域内曾经有“Metabonomics” 还是“Metabolomics” 之争，说得更实在一点是核磁共振（NMR）与质谱(Mass Spectrometry)孰优孰劣之争。今天的学术会议上已经少有这种争论了，因为我们的视野已今非昔比了，用什么名字其实无所谓，质谱技术在代谢组学领域的应用已经逐渐成为主力军；而在生物样本的微量和无损检测以及在组织样本的原位检测方面核磁分析技术有无可替代性。中国科学家之间（先于外国科学家）开展交叉合作、取长补短的一个标志是2007年国内三个实验室 － 中科院大连化学物理所的许国旺实验室、武汉数学物理所唐惠儒实验室以及我所在的上海交通大学实验室合作申请973项目，将核磁、气质和液质两种技术三个平台捆到了一起。

      代谢组学发展的第二个十年正在酝酿着巨大的变化。除了领域中像Jeremy 和Jan等几位欧洲的“标杆性”实验室以外，北美洲正在全面崛起，其速度已经远超出中国。从仪器硬件上，美国的代谢组学实验室大多装备精良，我目前负责的代谢组学核心实验室(http://www.dhmri.org/about.html)拥有10台最新型号的液质（包括Waters UPLC-HDMS）和气质(GCxGC-tofMS)以及包括950MHz在内的3台核磁共振仪，这样的“重型武器”配备堪称北美最强之一。据我所知，美国还有几个地方正在立项筹建大型代谢组学研究设施。软件方面，美国的少数几个实验室已经成功解决了困扰质谱代谢组学研究的几个瓶颈，全面加快了从高通量样品分析到完成海量数据分析的整个研究过程，基本可以“随心所欲”地把整个平台应用于农业、植物、临床医学、药物或营养等任何一个领域的项目研究中去。导致近年代谢组学在美国快速发展的原因有很多，NIH在内的政府资助和导向是一个重要推动力；另一个原因是工业界尤其是制药工业界经历了（前些年）蛋白组和代谢组学骤热以后出现的冷却，逐步理性地认识了组学平台技术的优势和技术局限性；另外，一个最重要的原因或许是美国的代谢组学研究与欧洲的发展模式不一样，他们没有包袱、不拘一格，一开始就与分子生物学以及其他学科协同作战，相得益彰，美国高校和研究院所高水平的生物学基础为代谢组学在生化机制、转化医学方面的深入应用提供了其他国家所不具备的强大的推动力。